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26 NORMAS LEGALES Miércoles 9 de marzo de 2022 El Peruano / 5.1.26 Técnica analítica/Procedimiento analítico/ Método analítico : Descripción detallada de los pasos necesarios para realizar cada prueba o ensayo analítico. Esto puede incluir, pero no está limitado, a la muestra, el patrón de referencia y la preparación de reactivos, el uso de equipos, la generación de la curva de calibración, el uso de las fórmulas para el cálculo, entre otros. 5.2 Los estudios de estabilidad constituyen el respaldo de la vida útil de la especialidad farmacéutica a determinadas condiciones de almacenamiento, cuyos resultados son evaluados por la ANM. VI. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS6.1 DESARROLLO DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD 6.1.1 Selección de lotes a efectos de realizar el estudio de estabilidad Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en no menos de 3 lotes del producto, los cuales deben ser fabricados con la misma fórmula cualicuantitativa, método de fabricación, sitio de fabricación y envasado con el mismo sistema envase cierre propuesto para circular en el mercado; para los lotes a escala piloto o lotes de un tamaño más pequeño, además debe representar el proceso que se va a usar en la fabricación de los lotes industriales. Cuando sea posible, los lotes del producto deben ser fabricados utilizando diferentes lotes del o los Ingrediente(s) Farmacéutico(s) Activo(s) - IFA(s) de un mismo fabricante. En la selección de lotes, además, debe tenerse en cuenta que: 1. Los estudios de estabilidad pueden llevarse a cabo en los siguientes tipos de lote: a) 3 lotes industriales; o b) 3 lotes a escala piloto: Como mínimo, 2 de los 3 lotes pueden ser a escala piloto y el tercer lote puede tener un tamaño más pequeño, si se justi fica; o c) Una combinación de lo consignado en los literales a) y b) precedentes. 2. En el caso de ser productos monofármacos con formas farmacéuticas de liberación inmediata e IFAs estables, son aceptables estudios de estabilidad realizados con 2 lotes. 3. Los lotes a escala piloto deben cumplir con las siguientes características: a) Deben ser producidos por el mismo fabricante de los lotes industriales y en el mismo sitio de fabricación, siguiendo las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM); b) Corresponder a no menos del 10% del tamaño de los lotes industriales o una cantidad equivalente a la capacidad mínima del o de los equipos industriales a ser utilizados. En el caso de formas farmacéuticas sólidas, el tamaño de lote debe ser como mínimo 100 000 unidades o 10% del lote industrial, el que sea mayor. Si la cantidad es menor, esta debe ser adecuadamente justi ficada. Se aceptan estudios de estabilidad realizados con lotes a escala piloto menores al tamaño indicado en el literal b) cuando: i) Corresponda a un medicamento huérfano; ii) La especialidad farmacéutica tiene en su composición un IFA controlado; iii) El tamaño de lote a escala piloto es el mismo que el tamaño de lote industrial. 6.1.2 Sistema envase cierreLos estudios de estabilidad deben realizarse en el producto envasado en el sistema envase cierre propuesto para su circulación en el mercado (incluyendo, si corresponde, el envase secundario). Si un producto es envasado en 2 o más sistemas envase cierre, deben realizarse los estudios de estabilidad para cada uno de ellos, los cuales deben ser presentados cuando: a) Se solicita la inscripción o los cambios mayores; o, b) Se actualicen los resultados de los estudios de estabilidad a largo plazo autorizados en el registro sanitario o en el cambio mayor en el registro sanitario referido a la vida útil. 6.1.3 Especi ficaciones del estudio de estabilidad Las especi ficaciones de estabilidad pueden ser diferentes de las especi ficaciones de liberación. El producto puede ser liberado con criterios de aceptación más estrictos . 6.1.4 EnsayosEl estudio de estabilidad debe incluir los ensayos mínimos generales para cada una de las formas farmacéuticas señaladas en el Anexo de la presente Norma Técnica de Salud, debiendo considerarse lo siguiente: a) Cuando el estudio de estabilidad no incluya alguno de los ensayos indicados en el Anexo de la presente Norma Técnica de Salud, debe sustentarse su exclusión con argumentos cientí ficos y técnicos basados en lo establecido en las recomendaciones del Consejo Internacional de Armonización (ICH), de la Organización Mundial de la Salud (OMS), de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o las guías de calidad de las autoridades reguladoras de los países de alta vigilancia sanitaria, así como la evidencia del cumplimiento. b) Si existen otros ensayos físicos, fisicoquímicos, químicos, microbiológicos y biológicos del producto no señalados en el anexo de la presente Norma Técnica de Salud que sean susceptibles de cambiar en el tiempo, la determinación de las pruebas se basa en las farmacopeas de referencia o en la técnica analítica propia validada por el fabricante; c) Deben realizarse pruebas de valoración de conservantes y antioxidantes de estar presentes, además de las pruebas de efectividad de conservantes. Estas pruebas deben ser realizadas en un único lote de estabilidad de la especialidad farmacéutica al final de la vida útil propuesta; d) Para las formas farmacéuticas no incluidas en el anexo de la presente Norma Técnica de Salud, los ensayos físicos, fisicoquímicos, químicos, microbiológicos y biológicos deben ser indicadores de estabilidad y sustentados en las farmacopeas de referencia o en la técnica analítica propia validada cuando aplique. 6.1.5 Técnicas analíticas En el desarrollo del estudio de estabilidad, debe considerarse lo siguiente: a) Deben aplicarse técnicas analíticas validadas o farmacopeicas; b) Si durante la realización de un estudio de estabilidad para un producto con técnica analítica propia apareciese publicada una monografía de dicho producto en farmacopeas de referencia, el fabricante puede incluir las pruebas de la monografía a partir de la entrada en vigencia de dicha monografía, considerándose dicho estudio válido de acuerdo a la norma de farmacopea; c) Los estudios de estabilidad cuyos análisis se realizan con farmacopeas de referencia pueden incluir los cambios que se producen con las actualizaciones de las nuevas versiones en las monografías; d) Los cambios en las técnicas analíticas y/o especi ficaciones de ensayo autorizados en el registro sanitario deben ser considerados en los estudios de estabilidad. 6.1.6 Frecuencia de estudio En los estudios de estabilidad deben considerarse las siguientes frecuencias: a) Estudios de estabilidad acelerada La frecuencia de la condición de estabilidad acelerada debe incluir como mínimo 3 puntos, incluyendo el inicio y el final (Ejemplo: 0, 3, 6 meses).