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27 NORMAS LEGALES Miércoles 9 de marzo de 2022 El Peruano / b) Estudios de estabilidad a largo plazo La frecuencia de estudio en la condición de largo plazo es cada 3 meses en el primer año (0, 3, 6, 9, 12 meses); cada 6 meses el segundo año; y, después una vez al año hasta cubrir la vida útil o período de validez propuesto. Para productos que contienen IFAs estables, es cada 6 meses en el primer año (0, 6 y 12 meses) y después, una vez al año hasta cubrir la vida útil propuesta. 6.1.7 Condiciones de almacenamientoPara efectos del desarrollo de los estudios de estabilidad, debe aplicarse lo que corresponde a la zona climática IVa como mínimo 30 °C ± 2 °C / 65% humedad relativa (HR) ± 5% HR, conforme a la clasi ficación de la OMS; debiendo para ello, tenerse en cuenta las siguientes condiciones de almacenamiento: 1) Condiciones generalesLos estudios de estabilidad, de acuerdo al tipo de estudio, deben realizarse en las siguientes condiciones: Estudio Condiciones de AlmacenamientoPeriodo de tiempo mínimo cubierto para presentar la documentación Estabilidad acelerada40 °C ± 2 °C / 75% HR ± 5% HR6 meses Estabilidad a largo plazo30 °C ± 2 °C / 65% HR ± 5% HR12 meses (*) (*) Para productos que contienen IFAs estables o cuando se realicen cambios mayores en el registro sanitario, se aceptan estudios cubriendo data de al menos 6 meses, siempre y cuando no ocurra ningún cambio signi ficativo en los estudios de estabilidad acelerados. 2) Productos contenidos en envases impermeables Los estudios de estabilidad de formulaciones en envases impermeables (por ejemplo, tubos de aluminio sellados para semisólidos, frascos de vidrio, viales, ampollas de vidrio selladas) pueden ser realizados bajo cualquier condición de humedad relativa ambiente o controlada. Estudio Condiciones de AlmacenamientoPeriodo de tiempo mínimo cubierto para presentar la documentación Estabilidad acelerada40 °C ± 2 °C 6 meses Estabilidad a largo plazo30 °C ± 2 °C 12 meses (*) (*) Para productos que contienen IFAs estables o cuando se realicen cambios mayores en el registro sanitario, se aceptan estudios cubriendo data de al menos 6 meses, siempre y cuando no ocurra ningún cambio signi ficativo en los estudios de estabilidad acelerados. 3) Productos contenidos en envases semipermeables a) En las preparaciones de base acuosa contenidos en envases semipermeables (ejemplo: envases semi-rígidos de plástico), el ensayo de pérdida de agua, además de los ensayos propios de estabilidad deben realizarse tanto en estabilidad acelerada como a largo plazo, para demostrar que el producto soporta ambientes de baja humedad relativa, en las siguientes condiciones: Estudio Condiciones de AlmacenamientoPeriodo de tiempo mínimo cubierto para presentar la documentación Estabilidad acelerada40 °C ± 2 °C / No más de 25% HR6 meses Estabilidad a largo plazo30 °C ± 2 °C / 35% HR ± 5% HR12 meses (*) (*) Para productos que contienen IFAs estables o cuando se realicen cambios mayores en el registro sanitario, se aceptan estudios cubriendo data de al menos 6 meses, siempre y cuando no ocurra ningún cambio signi ficativo en los estudios de estabilidad acelerados. b) En estabilidad acelerada a 40°C y no más de 25 % HR, se considera un cambio signi ficativo si en referencia a su valor inicial, hay una pérdida de 5% de agua en los análisis a partir del tercer mes de almacenamiento, por lo que se consideran los estudios de estabilidad a largo plazo. c) Para los envases menores o iguales a 1 mL o envases unidosis, el valor de pérdida de agua para identi ficar el cambio signi ficativo a los 3 meses de almacenamiento a 40°C y no más de 25 % HR, puede ser mayor al 5% si se justi fica. d) Se aceptan estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo de productos envasados en envases semipermeables que se hayan realizado bajo condiciones de humedad relativas altas, derivando la pérdida de agua a la humedad relativa baja a través del cálculo, contemplado en las recomendaciones de la ICH, de la OMS, de la EMA o las guías de calidad de las autoridades reguladoras de los países de alta vigilancia sanitaria. e) Otros enfoques comparables pueden ser desarrollados y reportados para productos formulados en solventes no acuosos. 4) Productos que se almacenan refrigeradosa) Los estudios de estabilidad para productos que se almacenan refrigerados deben realizarse en las siguientes condiciones: Estudio Condiciones de Almacenamiento Periodo de tiempo mínimo cubierto para presentar la documentación Estabilidad acelerada 25 °C ± 2 °C / 60% HR ± 5% o 30 °C ± 2 °C / 65% HR ± 5% o 30 °C ± 2 °C / 75% HR ± 5%6 meses Estabilidad a largo plazo5 °C ± 3 °C 12 meses b) Para los estudios de estabilidad acelerados, si el producto está contenido en un envase semipermeable debe presentarse información sobre la evaluación de la cantidad de pérdida de agua. 5) Productos que se almacenan en congelacióna) Los estudios de estabilidad para productos que se almacenan en congelación deben realizarse en las siguientes condiciones: Estudio Condiciones de AlmacenamientoPeriodo de tiempo mínimo cubierto para presentar la documentación Estabilidad a largo plazo-20 °C ± 5 °C 12 meses b) Para los productos que se almacenan en condiciones de congelación, la vida útil debe estar basada en los estudios de estabilidad a largo plazo. c) Para evaluar el efecto de pequeñas excursiones de temperatura fuera de las condiciones establecidas en el rotulado, se deben realizar estudios en un solo lote (a escala piloto o industrial) a temperatura elevada como 5 °C ± 3 °C ó 25 °C ± 2 °C ó 30 °C ± 2 °C, por un periodo apropiado. 6. Productos que se almacenan por debajo de -20°C Los productos que pretenden almacenarse por debajo de -20°C deben ser tratados en cada caso. La vida útil debe estar basada en los estudios de estabilidad a largo plazo. 6.1.8 Cambios signi ficativos en el estudio de estabilidad acelerado Los cambios signi ficativos en los estudios de estabilidad acelerados son los siguientes: