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28 NORMAS LEGALES Miércoles 9 de marzo de 2022 El Peruano / 1. Pérdida de más de 5% de concentración del IFA en referencia al resultado inicial. Otros valores pueden aplicarse a ciertos productos si se justi fica por la naturaleza de los IFAs, tales como multivitamínicos o algún otro producto sensible a un envejecimiento acelerado, así como sobrepasar los límites establecidos cuando se usan técnicas analíticas microbiológicas o biológicas cuando corresponda; 2. Alteraciones del pH fuera del rango especi ficado; 3. Incumplimiento de los criterios de aceptación en el ensayo de disolución para 12 unidades de dosi ficación; 4. Aumento de concentración de los productos de degradación o sustancias relacionadas más allá de los límites establecidos; 5. Alteraciones importantes en la apariencia y pruebas de funcionalidad del producto, como cambio de color, dureza, precipitaciones, separación de fases, pérdida de la capacidad de redispersión. Sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos (por ejemplo: ablandamiento de los supositorios, fusión de las cremas, pérdida parcial de la adhesión para un producto transdérmico) bajo condiciones aceleradas. Si ocurriese un cambio signi ficativo durante los estudios de estabilidad acelerados, se aplica lo indicado en el literal c) del numeral 1) del numeral 6.1.13. 6.1.9 Estudios de estabilidad en usoEl objetivo de realizar los estudios de estabilidad en uso es brindar información en el rotulado sobre la preparación, condiciones de almacenamiento y período de uso de los productos multidosis después de abiertos y/o reconstituidos, además de brindar información sobre soluciones con los cuales el producto puede ser mezclado y/o diluido para su administración. El estudio de estabilidad en uso no aplica cuando el producto reconstituido sea inmediatamente usado en su totalidad. Para la realización de los estudios de estabilidad en uso debe tenerse en cuenta lo siguiente: 1. El estudio de estabilidad en uso debe realizarse en los siguientes casos: a) Productos multidosis y que, en el tratamiento terapéutico, estos deban cerrarse y abrirse continuamente; b) Polvos para reconstituir de administración oral o parenteral; c) Productos que son mezclados con diferentes solventes u otros productos. 2. El diseño del estudio debe realizarse en la medida de lo posible para simular el uso del producto en la práctica al inicio y final del período de uso propuesto. 3. El estudio debe realizarse como mínimo en 2 lotes a escala piloto, uno de ellos debe ser seleccionado para realizar los ensayos al final de la vida útil propuesta o establecida. Si al momento de presentar los estudios de estabilidad en uso no están disponibles los ensayos al final de la vida útil propuesta, deben realizarse los ensayos en un lote en el punto final del estudio de estabilidad presentado. Esta prueba no se repite con otros lotes, a menos que se presenten cambios en el registro sanitario que puedan afectar al producto. 4. Los ensayos a realizar son los susceptibles a cambios físicos, químicos y microbiológicos, de acuerdo a la forma farmacéutica, por ejemplo: a) Físicos: Aspecto, color, claridad, partículas extrañas; b) Químicos y fisicoquímicos: Valoración, productos de degradación, pH; c) Microbiológicos: Recuento microbiano, esterilidad. 5. En los casos de aquellos productos que se formulan para ser utilizados adicionados a otros productos, la mezcla debe ser estudiada en cuanto a la estabilidad y compatibilidad de los IFAs en un periodo que varía desde las 0 a las 24 horas y debe incluir los ensayos de aspecto, pH y valoración de IFAs, a menos que pueda demostrarse con documentación técnica, que son estables y no hay incompatibilidad.6.1.10 Estudios de estabilidad reducidos Se aceptan estudios de estabilidad reducidos, como estudios de estabilidad de extremos (corchete) y por matrices, que cumplan con lo establecido en las recomendaciones de la ICH, de la OMS, de la EMA o las guías de calidad de las autoridades reguladoras de los países de alta vigilancia sanitaria. 6.1.11 Estudio de fotoestabilidadLos estudios de fotoestabilidad deben ser llevados a cabo de acuerdo a las recomendaciones de la ICH, de la OMS, de la EMA o las guías de calidad de las autoridades reguladoras de los países de alta vigilancia sanitaria. En los casos donde se demuestre con documentación técnica que el envase primario es capaz de proteger al producto, no se requiere presentar dichas pruebas. 6.1.12 Programa de seguimiento de estudio de estabilidad 1. Después de haber obtenido el registro sanitario y fabricado los 3 ó 2 primeros lotes industriales, la estabilidad del producto debe ser monitorizada de acuerdo a un programa de seguimiento de estudio de estabilidad a lo largo de su vida útil y en las condiciones de almacenamiento según las indicadas en la presente Norma Técnica de Salud, consistentes con las condiciones de almacenamiento del rotulado autorizado, a fin de detectar cualquier evento en la estabilidad asociado con la formulación en el sistema envase cierre en el cual se comercializa el producto. 2. El programa de seguimiento de estudio de estabilidad se aplica en: a) Al menos un lote por año del producto fabricado, en el que se prioricen los productos con IFAs menos estable: Debe ingresar al programa de seguimiento de estudio de estabilidad a menos que no haya producción en el año. La frecuencia de análisis puede ser realizado al menos anualmente de acuerdo a las condiciones de almacenamiento indicadas en el numeral 6.1.7 de la presente Norma Técnica de Salud; b) Estudios de estabilidad en producto a granel, si este no es envasado inmediatamente y cuando dichos estudios no se han realizado en la etapa de desarrollo. Las condiciones de almacenamiento, frecuencia de análisis y tiempo de duración los establece el fabricante; c) Cualquier cambio o desviación signi ficativa en el proceso de fabricación o el sistema envase cierre; 3. El programa de seguimiento de estudio de estabilidad debe estar escrito en un protocolo y los resultados formalizados en un reporte. 4. El protocolo del programa de seguimiento de estudio de estabilidad debe abarcar toda la vida útil y debe incluir, como mínimo, los siguientes parámetros: a) Cantidad de lotes por concentración y tamaño de lote, si aplica; b) Métodos de ensayo y sus referencias (farmacopéicos o técnica propia); c) Especi ficaciones; d) Descripción del sistema envase cierre;e) Frecuencia de análisis;f) Descripción de las condiciones de almacenamiento, según lo dispuesto en el apartado numeral 6.1.7 de la presente Norma Técnica de Salud; g) Otros parámetros aplicables para el producto. El protocolo del programa de seguimiento de estudio de estabilidad puede ser diferente del estudio inicial de estabilidad a largo plazo presentado para la obtención del registro sanitario, siempre que este cambio esté justi ficado y documentado en el protocolo. 5. La cantidad de lotes y la frecuencia de ensayos deben permitir realizar un análisis de tendencia; 6. Los diseños reducidos (estudios de estabilidad de extremos o de corchetes y estudios de estabilidad por matrices) pueden ser aplicados en el programa de