Norma Legal Oficial del día 15 de septiembre del año 2018 (15/09/2018)
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NORMAS LEGALES
Sábado 15 de setiembre de 2018 /
El Peruano
este Intervalo de Confianza debe estrecharse a 90.00 111.11%. 18.2 Razón de Cmáx El Intervalo de Confianza de 90% debe hallarse comprendido entre 0,80 y 1,25 (80.00 y 125.00 %). Cuando Cmáx sea de particular importancia para la seguridad, eficacia o monitoreo de los niveles del fármaco, el intervalo debe ser 90.00 111.11%. En el caso de medicamentos de alta variabilidad farmacocinética para los cuales una diferencia más amplia en Cmáx se considera clínicamente irrelevante sobre la base de una justificación clínica, se puede ampliar el rango de aceptación hasta un máximo de 69,84 a 143,19%. Para la aceptación del intervalo ampliado, el estudio de bioequivalencia debe ser replicado y en el mismo debe demostrarse que la variabilidad intraindividual para Cmáx del producto de referencia es >30%. En el estudio de bioequivalencia debe justificarse que la variabilidad intraindividual calculada es una estimación fiable y no el resultado de valores atípicos. La ampliación del intervalo debe estar especificada en el protocolo del estudio. El grado de la ampliación se define basándose en la variabilidad intraindividual encontrada en el estudio de bioequivalencia utilizando bioequivalencia promedio escalada de acuerdo con [U, L] = exp [± k·sWR], donde U es el límite superior del rango de aceptación, L es el límite inferior del rango de aceptación, k es la constante regulatoria para 0.760 y sWR es la desviación estándar dentro de los sujetos de los valores log-transformado de Cmáx del producto de referencia. La siguiente tabla da ejemplos de cómo diferentes niveles de variabilidad conducen a diferentes límites de aceptación utilizando esta metodología:
CV intraindividual (%)* Límite inferior (L) 30 35 40 45 50 80.00 77.23 74.62 72.15 69.84 Límite superior (U) 125.00 129.48 134.02 138.59 143.19
multifuente y del producto de referencia. Asimismo, deben identificarse las desviaciones del protocolo, como muestras perdidas o recolección de muestras tardías. Deben presentarse dos gráficos por cada sujeto en investigación y dos gráficos para los valores promedio de todos los sujetos en investigación, uno lineal (no transformado logarítmicamente) y otro semilogarítmico, considerando las concentraciones del medicamento multifuente y del producto de referencia frente a los tiempos muestrales. Asimismo, se debe presentar un gráfico resumen con los datos promedio no transformados logarítmicamente de cada tiempo de todos los sujetos en investigación. 19.2 Adjuntar al estudio de bioequivalencia los cromatogramas de como mínimo el 20% del total de voluntarios, seleccionados al azar de manera que haya igual número de cromatogramas de voluntarios que recibieron la secuencia RT y TR, con sus respectivas curvas de calibración y controles de calidad; sin embargo, la ANM podrá exigir la totalidad de los cromatogramas. 19.3 Presentar con el estudio de bioequivalencia todos los datos, incluyendo los voluntarios que hayan abandonado el estudio. 19.4 Presentar toda la información correspondiente a los aspectos de seguridad (eventos y efectos adversos). Al solicitar la inscripción y reinscripción en el registro sanitario, el reporte del estudio de bioequivalencia y los resultados del estudio realizados en el país o en el extranjero deben ser presentados a la ANM, según lo dispuesto en el artículo 13 del presente Reglamento para su evaluación. El Investigador Principal del estudio de bioequivalencia debe suscribir el Reporte del Estudio de Bioequivalencia, debiendo ser también suscrito por el profesional responsable de la evaluación bioanalítica y el profesional responsable de la evaluación estadística. Se debe dejar constancia del paquete estadístico utilizado. CAPÍTULO II DE LOS ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS Y ENSAYOS CLÍNICOS COMPARATIVOS Artículo 20.- Realización de los estudios farmacodinámicos y ensayos clínicos comparativos Los ensayos clínicos comparativos y farmacodinámicos se deben realizar teniendo en cuenta las recomendaciones de la OMS, o ICH, o EMA, o Health Canada, o US FDA. En el caso de los ensayos clínicos comparativos y estudios farmacodinámicos realizados en el país además deben cumplir con el Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú vigente. TÍTULO IV DE LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA IN VITRO O BIOEXENCIONES Artículo 21.- Estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones Los estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones pueden basarse en: a) El Sistema de Clasificación Biofarmaceútica (SCB); b) La proporcionalidad de dosis. CAPÍTULO I DEL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACEÚTICA Y PROPORCIONALIDAD DE DOSIS Artículo 22.- Estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones basadas en el SCB y en la proporcionalidad de dosis Los estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones basadas en el SCB para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos que se presenten
* CV (%) = 100 La razón de la media geométrica debe encontrarse dentro del intervalo 80.00 - 125.00 %. La posibilidad de ampliar los criterios para la aceptación basado en la alta variabilidad intraindividual no aplica a AUC donde el intervalo de confianza debe permanecer en 80.00 125.00 independientemente de la variabilidad. Es aceptable aplicar un esquema cruzado de 4 períodos o 3 períodos en el estudio de diseño replicado. En el proceso de evaluación se tendrá en consideración los criterios técnicos actualizados señalados en el artículo 6 del presente Reglamento. 18.3 Tmax El análisis estadístico de Tmax se debe realizar si existe evidencia clínica documentada de rápido comienzo de acción del IFA o información sobre efectos adversos relacionados. Dadas las características de Tmax se debe utilizar un Intervalo de Confianza de 90% no paramétrico, el cual deberá ser clínicamente relevante. Para estar dentro del intervalo de aceptación el límite inferior debe ser 80.00% cuando se redondea a dos cifras decimales y el límite superior debe ser 125.00% cuando se redondea a dos decimales. Artículo 19.- Presentación de resultados A efectos de presentar los resultados de los estudios de bioequivalencia, debe tenerse en cuenta lo siguiente: 19.1 Tabular las concentraciones del IFA en plasma (sangre o suero) para cada sujeto en investigación, el tiempo de muestreo y la formulación del medicamento